中国科大在基于深度生成模型的功能蛋白质设计方面取得新进展
近日，中国科学技术大学认知智能全国重点实验室刘淇教授指导博士生张载熙和哈佛大学医学院Marinka Zitnik教授(shòu)课(kè)题(tí)组(zǔ)合(hé)作(zuò)，设(shè)计(jì)了一种基于图表示学习和蛋白质语言模型的深度生成算法PocketGen，生成与小分子结合的蛋白质口袋序列(liè)和(hé)空(kōng)间(jiān)结(jié)构(gòu)。实(shí)验(yàn)验(yàn)证(zhèng)表(biǎo)明(míng)，PocketGen在(zài)生(shēng)成(chéng)成(chéng)功(gōng)率(lǜ)和(hé)效(xiào)率(lǜ)方(fāng)面(miàn)均(jūn)超(chāo)过(guò)了(le)传(chuán)统(tǒng)方法。相关成(chéng)果(guǒ)以(yǐ)“Efficient Generation of Protein Pockets with PocketGen”为(wèi)题(tí)于(yú)北(běi)京(jīng)时(shí)间(jiān)11月(yuè)15日(rì)发(fā)表(biǎo)于(yú)《自(zì)然(rán)·机(jī)器(qì)智(zhì)能(néng)》（Nature Machine Intelligence）期(qī)刊(kān)。
研(yán)发(fā)适(shì)用(yòng)于(yú)科(kē)学(xué)发(fā)现(xiàn)任(rèn)务(wu)的(de)人(rén)工(gōng)智(zhì)能(néng)算(suàn)法(fǎ)，例(lì)如(rú)功(gōng)能(néng)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)设(shè)计(jì)，是(shì)认(rèn)知(zhī)智(zhì)能(néng)全国(guó)重(zhòng)点(diǎn)实(shí)验(yàn)室(shì)的(de)一(yī)个(gè)重(zhòng)要(yào)研(yán)究(jiū)方(fāng)向(xiàng)。在(zài)药(yào)物(wù)发(fā)现(xiàn)和(hé)生(shēng)物(wù)医(yī)疗(liáo)领(lǐng)域，设(shè)计(jì)与(yǔ)小(xiǎo)分(fēn)子(zi)结(jié)合(hé)的(de)功(gōng)能(néng)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)（例(lì)如(rú)酶(méi)和(hé)生(shēng)物(wù)传(chuán)感(gǎn)器(qì)）具(jù)有(yǒu)重(zhòng)要(yào)意(yì)义(yì)。然(rán)而(ér)，基(jī)于(yú)能(néng)量(liàng)优(yōu)化(huà)和(hé)模(mó)板(bǎn)匹(pǐ)配(pèi)的(de)传(chuán)(chuán)统(tǒng)(tǒng)方(fāng)法(fǎ)计(jì)算(suàn)速(sù)度(dù)慢(màn)、成(chéng)功(gōng)率低。基于深度学习的模型又存在分子-蛋白质复杂相互作用建模难，序列-结构依赖关系学习难等问题。因此，发展高效、高成功率且准确反映物理化学规律的蛋白质(zhì)口(kǒu)袋(dài)生(shēng)成算法是该领域的急切需求。
研究团队在前期蛋白质口袋生成工作FAIR（NeurIPS 23 Spotlight）和PocketFlow（NeurIPS 24 Spotlight）的基础上，研发了PocketGen（图1）。PocketGen可以基于蛋白质框架和结合小分子生成蛋白质口袋序列和结构（图1a）。PocketGen主要由两部分组成。第一部分为双层图Transformer编码器（图1b）：该模型受蛋白质固有的层级结构启发，包括氨基酸层级编码器和原子层级编码器，学习不同细粒度的相互作用信息，并更新氨基酸/原子表示和坐标。第二部分为蛋白质预训练语言模型（图1c）：PocketGen高效微调了ESM2模型，辅助氨基酸序列预测。具体方法为：PocketGen固定大部分模型层不变，仅微调部分适应层参数，进行序列-结构信息交叉注意力计算，增强序列-结构一致性。在实验中，PocketGen模型不仅在亲和力和结构(gòu)合(hé)理(lǐ)性(xìng)等(děng)指(zhǐ)标(biāo)上(shàng)超(chāo)过(guò)传(chuán)统(tǒng)方(fāng)法(fǎ)，在(zài)计(jì)算(suàn)效(xiào)率(lǜ)方(fāng)面(miàn)也(yě)有(yǒu)大(dà)幅(fú)提(tí)高(gāo)（相(xiāng)比(bǐ)传(chuán)统(tǒng)方(fāng)法(fǎ)提(tí)升(shēng)超(chāo)过(guò)10倍(bèi)）。
图(tú)1. (a) 用(yòng)PocketGen进(jìn)行蛋白质序列-结构共同设计。(b) 双层图Transformer编码器；(c) 蛋白质预训练语言模型用于序列预测及高效微调技术。
进一步地，团队在芬太尼和艾必克等小分子结合蛋白质口袋设计任务中进行了验证，并与新晋诺贝尔奖得主David Baker教授实验室的生成模型RFDiffusion、RFDiffusionAA等进行比较，验证了PocketGen的有效性。另外(wài)，还(hái)将(jiāng)PocketGen产(chǎn)生(shēng)的(de)注(zhù)意(yì)力(lì)矩(ju)阵(zhèn)与(yǔ)基(jī)于(yú)第(dì)一(yī)性(xìng)原(yuán)理(lǐ)和(hé)力(lì)场(chǎng)模(mó)拟(nǐ)分(fēn)析(xī)软(ruǎn)件(jiàn)得(de)到(dào)的(de)结(jié)果(guǒ)进(jìn)行(xíng)对比展示，表明基于深度学习的PocketGen具有较好可解释性（图2）。
图2. 左侧图为薛定谔软件分(fēn)析(xī)的(de)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)-小(xiǎo)分(fēn)子(zi)相(xiāng)互(hù)作(zuò)用(yòng)关系(xì)图(tú)。在(zài)右(yòu)侧(cè)展(zhǎn)示(shì)的(de)是(shì)PocketGen两(liǎng)个(gè)注(zhù)意(yì)力(lì)矩(ju)阵(zhèn)头(tóu)的(de)热(rè)图(tú)，与(yǔ)左(zuǒ)侧(cè)相(xiāng)互关系(xì)成(chéng)功(gōng)对(duì)应(yīng)上(shàng)。
该(gāi)工(gōng)作(zuò)推(tuī)进(jìn)了(le)深(shēn)度(dù)生(shēng)成(chéng)模(mó)型(xíng)用(yòng)于(yú)功(gōng)能(néng)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)设(shè)计(jì)，为(wèi)进(jìn)一(yī)步(bù)理(lǐ)解(jiě)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)设(shè)计(jì)规(guī)律(lǜ)并(bìng)开(kāi)展生物实验验证奠定了基础，也展现了人工智能方法在解决药物研发和生物工程领域重要科学问题上的优势。